Read answers to frequently asked questions about Residual Solvents.
Requisitos de Cumplimiento/Alcance del Capítulo
Las Advertencias Generales de la USP requieren que todos los productos cumplan con los requisitos del Capítulo General <467>. El propósito del capítulo es limitar la cantidad de disolvente que reciben los pacientes.
La USP remite a la FDA las preguntas sobre obligatoriedad de cumplimiento, pero el capítulo incluye una disposición que indica que, en algunos casos, el límite de la ICH puede no ser apropiado. Dicha disposición no es específica a productos tópicos y dermatológicos.
El capítulo indica que no se requiere análisis cuando se sabe que no se encuentran presentes disolventes. Sin embargo, siempre resulta prudente evaluar los materiales de partida y el producto terminado.
Los disolventes residuales en materiales de envasado no se abordan en este capítulo. La USP está al tanto de los materiales extraíbles y lixiviables, y podría ser un aspecto a considerar en el futuro.
Es correcto. La USP no ve razón alguna para excluir un producto de los requisitos del capítulo <467>, dado que el objetivo es limitar los disolventes residuales en todos los productos.
No. Si el producto o sustancia está cubierto por una monografía USP o NF, son aplicables las normas de la monografía y las Advertencias Generales, independientemente de si está rotulado como "USP" o "NF". El requisito de las Advertencias Generales que indica el cumplimiento de la sustancia o producto con el capítulo <467> es aplicable a todas las sustancias y productos cubiertos por las monografías USP y NF.
El capítulo <467> provee la opción de analizar todos los componentes individuales o el producto final terminado.
Si no usa ninguno de los disolventes listados en la fabricación de Agua para Inyección, el capítulo <467> no requiere que usted analice el agua para detectar disolventes.
Los requisitos del capítulo <467> son aplicables a artículos para uso veterinario. Sin embargo, los límites vigentes están basados en el uso humano, y probablemente se requieran límites diferentes para especies diferentes de animales.
El objetivo es asegurar que el material que se administra a los pacientes no les cause ningún daño. Si se lleva a cabo la opción 1, esta prueba trata los problemas de disolventes para dichos materiales. Queda a consideración del fabricante asegurar que el producto cumple con los límites para disolventes.
El capítulo solo abarca aquellos disolventes usados en el proceso de fabricación. La contaminación accidental durante el envasado, manipulación o transporte debe gestionarse mediante buenas prácticas de manipulación y transporte.
Materiales de Proveedores
Queda a criterio del fabricante determinar si se realiza o no el análisis. La decisión puede depender de la confianza y la relación entre el fabricante y el proveedor. El fabricante puede optar por auditar al proveedor.
Se deben utilizar conocimientos científicos adecuados y prudencia en un ambiente de buenas prácticas de fabricación para demostrar la ausencia del disolvente. Cuando no se pueda demostrar la presencia o ausencia, analizar el producto.
Métodos USP
La fuente primaria de la USP para estos métodos es el método de la Farmacopea Europea. La USP se encuentra en revisión continua, por lo que los cambios realizados a los métodos son para mejorar los procedimientos existentes o para permitir al usuario la obtención de mejores resultados. La USP podría revisar este capítulo para responder a comentarios adicionales recibidos.
Existen dos procedimientos, A y B, los cuales proveen una separación ortogonal. Para el análisis cuantitativo, se prefiere el A, aunque se debería usar el procedimiento B cuando el A no funcione (por ejemplo, debido a picos que coeluyen).
El método USP ha sido probado en algunos, aunque no en todos los productos e ingredientes activos USP.
Si se encuentra un pico inesperado al buscar un disolvente específico, usar procedimientos científicos adecuados para identificar el pico y trabajar con un toxicólogo para determinar el nivel aceptable del material.
La USP no experimentó con agentes de salinización debido a que se determinó que el método, tal como está descrito, provee una sensibilidad adecuada.
No es apropiado usar Pérdida por Secado si la cantidad de disolvente clase 3 excede 0,5%. En dichos casos, se debe usar cromatografía de gases. Si cuenta con información de validación del proceso que indique que es posible reducir la cantidad de disolvente clase 3 a 0,5% o menos en el producto final, se puede consultar con la FDA la posibilidad de usar Pérdida por Secado.
Si tiene un disolvente Clase 3 y un disolvente ya sea Clase 1 ó 2, usar Pérdida por Secado para demostrar el cumplimiento en clase 3, siempre que el resultado de Pérdida por Secado sea no más de 0,5%. Si el resultado es más de 0,5%, usar cromatografía de gases para demostrar el cumplimiento.
Armonización
Existen únicamente unas diferencias menores entre los métodos de la USP y la Farmacopea Europea. Las mezclas de estándares de referencia son distintas en la USP. Además, el cálculo es diferente. En la USP, los métodos A y B son pruebas de límite, el método C es una prueba cuantitativa. Aparte de otros cambios menores, el capítulo está armonizado.
La ICH es aplicable únicamente a productos nuevos. El capítulo <467> aplica los mismos requisitos a todos los productos existentes cubiertos por las monografías USP.
Cambios en Métodos
Al usar el procedimiento C, una solución con cantidades agregadas conocidas (spiked solution) compensará las diferencias en la recuperación.
Esta cuestión aún no ha sido discutida internamente.
Las Advertencias Generales permiten el uso de un método apropiadamente validado.
Métodos Alternativos
De conformidad con las Advertencias Generales, los fabricantes pueden usar métodos alternativos si dichos métodos están validados. Básicamente, los disolventes que se sabe están presentes en el producto deben controlarse antes de que sea comercializado. El fabricante debe asegurar la disponibilidad de controles apropiados y demostrar que los residuos de disolventes son seguros para los pacientes.
Las Advertencias Generales también permiten el uso de otros métodos validados.
El fabricante puede usar un método alternativo validado.