Preguntas Frecuentes: <62> Examen Microbiológico de Productos No Estériles: Pruebas de Microorganismos Específicos

FAQs of Microbiological Examination of Non-Sterile Products: Testing for Specific Microorganisms

1. ¿Puedo usar cepas distintas a las citadas en la USP?

Download the documentSe deben usar las cepas citadas en este capítulo, o cepas de otras colecciones de cultivos que sean equivalentes. Por ejemplo, si se indica Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027, se debe usar esta cepa o cepas de otras colecciones de cultivos que indiquen equivalencia a ATCC 9027. Otras cepas tales como ATCC 14149 no son apropiadas.

2. ¿Cuándo se supone que debe realizarse el control negativo: al momento de analizar la aptitud del método, cuando se analiza el producto, o en ambos casos?

El control negativo debe realizarse al mismo tiempo que se analiza el producto.

3. ¿Cuál es el propósito del control negativo?

El propósito del control negativo es demostrar que no hay contaminación durante el análisis del producto. Si se obtiene un resultado positivo con un control negativo, la prueba puede considerarse inválida y debe repetirse.

4. ¿Se tiene que realizar cada vez que se analiza el producto o durante la validación del método, o es posible realizarlo periódicamente?

Los controles negativos deben incluirse cada vez que se analiza el producto.

5. ¿Es necesario analizar la promoción del crecimiento en todas las partidas de medio recibidas o sólo se realiza como validación microbiológica?

La promoción del crecimiento debe verificarse para cada partida nueva de medio.

6. ¿Se tiene que analizar sistemáticamente en paralelo una partida de medio previa y aprobada para compararla con una nueva partida?

No es necesario analizar una partida previa en paralelo. Se puede realizar una comparación de los datos registrados si se ha descrito claramente el crecimiento.

7. ¿Cuáles son las especificaciones cuando comparamos las propiedades de promoción del crecimiento de una partida nueva con una partida previa? ¿Se debe tener en cuenta el factor de 2?

Se puede usar el factor de 2, según se describe en USP <61>. El capítulo no provee un requisito estricto deliberadamente, debido a que la prueba es cualitativa, no cuantitativa. Uno mismo puede definir el criterio de comparabilidad. Por ejemplo, el tamaño de la colonia al menor tiempo de incubación prescrito.

8. No se debe incubar durante un tiempo mayor que «el tiempo de incubación prescrito». ¿Con qué exactitud se deben seguir los tiempos provistos (p. ej., 18 – 24 horas)?

Para propiedades de promoción del crecimiento de los medios, se debe incubar durante no más de 18 horas (en las condiciones más exigentes).

Para propiedades inhibitorias de los medios, se debe incubar durante no menos de 24 horas (en las condiciones más exigentes). Para propiedades indicativas de los medios, se puede incubar dentro del intervalo de tiempo especificado (en este caso, de 18 horas a 24 horas).

9. En la prueba de promoción del crecimiento en caldo Rappaport Vassiliadis para enriquecimiento de Salmonella no se presenta crecimiento visible después del tiempo de incubación, pero se observa crecimiento típico después de subcultivar en agar selectivo. ¿Esto sucede solo en nuestro laboratorio?

Esto puede observarse, ya que en caldo Rappaport Vassiliadis para enriquecimiento de Salmonella, se inoculan números bajos de Salmonella spp. (por lo general, el inóculo es de aproximadamente 20 UFC por 10 mL de caldo Rappaport Vassiliadis para enriquecimiento de Salmonella).

Incluso si el caldo de enriquecimiento parece transparente, se debe confirmar la recuperación de Salmonella mediante subcultivo del caldo Rappaport Vassiliadis para enriquecimiento de Salmonella en agar sólido.

10. ¿Se deben realizar pruebas de aptitud individuales para cada cepa de prueba, o es posible usar un inóculo mezclado que incluya las 4 cepas?

Las cepas deben inocularse individualmente según se indica en el método. No se permite inóculo mezclado.

11. Las cepas de prueba deben inocularse usando un número de microorganismos equivalente a no más de 100 UFC. ¿Podrían aclarar si esto significa que se inocula únicamente el microorganismo específico que se está detectando en el método de prueba en el medio de cultivo, o si cada uno de los 4 microorganismos se agrega de forma individual al medio de crecimiento para cada uno de los métodos de prueba específicos?

Solo se inocula el microorganismo especificado que se está detectando.

12. ¿Cuáles son los microorganismos de prueba que deben usarse? ¿Únicamente los mismos microorganismos que se usan para analizar las propiedades de promoción del crecimiento de los medios respectivos, o también los microorganismos usados para analizar las propiedades inhibitorias de los medios?

No es necesario usar una cepa inhibitoria para analizar la aptitud del método. Por ejemplo, si se analiza la aptitud del método para E. coli, se debería usar solamente E. coli como microorganismo de prueba para la promoción del crecimiento.

13. ¿Se deben analizar todos los productos?

No siempre. Para productos que únicamente se diferencian en la cantidad del ingrediente activo, se puede emplear un enfoque de análisis de extremos.

14. ¿A qué se refiere la frase «al momento de la mezcla»? En el caso de bacterias gram-negativas tolerantes a la bilis: ¿Es al momento de la preparación de la muestra, al momento de la adición al caldo de resucitación, o al momento de la inoculación del Caldo Mossel? En el caso de E. coli: ¿Es al momento de la preparación de la muestra, al momento de la adición al precaldo, o al momento de la inoculación del Caldo MacConkey, etc.?

En ambos casos, los microorganismos deben agregarse al momento de la mezcla con el caldo de incubación previa o con el caldo de resucitación. Si se toma como ejemplo el caso de bacterias gram-negativas tolerantes a la bilis, se refiere a la subsección «Preparación de la Muestra e Incubación Previa». Los microorganismos se agregan al caldo Digerido de Caseína y Soja inmediatamente antes o después de agregar el producto a examinar. Por lo tanto, los microorganismos están presentes durante todo el periodo de resucitación de 2 – 5 horas.

15. ¿Qué significa la frase «100 ufc en la preparación de prueba inoculada»? ¿Cómo se lleva esto a cabo?

Esto es para simular la situación en la que estuvieran presentes 100 ufc en la muestra a examinar, por lo general 1 g del producto pero 10 g para Salmonella (cf. la sección Salmonella), resp.

Ejemplo: Supóngase que se diluyen 10 g de producto en 100 mL de caldo Digerido de Caseína y Soja. Posteriormente, se agregan menos de 100 ufc a esta suspensión.

16. ¿Se debe agregar el organismo de prueba (100 ufc) a la solución de prueba diluida 1:10 (con 10 g de Producto) y posteriormente incubar la solución de prueba inoculada en el medio selectivo? Si los inactivadores (ver la Tabla 2, USP61>) no pueden inactivar la actividad antimicrobiana del producto, ¿se puede proceder, según se indica en USP61>, a agregar los organismos de prueba a una dilución mayor del producto (100 ufc en 1g de producto) o en un momento posterior de la prueba?

Los organismos de prueba deben agregarse al momento de la mezcla con el medio para la incubación previa. Se debe intentar inactivar la actividad antimicrobiana en la mayor medida posible. La adición de microorganismos en un momento posterior de la prueba no es una medida razonable. Si no es posible lograr la inactivación, se puede abandonar la prueba para el producto debido a que se asume que el microorganismo especificado no será capaz de sobrevivir en el producto.

17. ¿Por qué se debe usar el periodo de incubación más corto?

Se debe demostrar el funcionamiento en las condiciones más exigentes. Asimismo, se está trabajando con células sanas y estas deberían proveer la respuesta requerida en el tiempo más corto.

18. ¿Qué significa la frase «Se deben detectar los microorganismos específicos con las reacciones indicadoras según se describe en ”Pruebas de Productos”»?

Se observan colonias características en el agar selectivo y no se observan dichas colonias con un producto no inoculado, examinado simultáneamente como un blanco negativo.

19. Qué debe demostrarse para poder proceder según se indica a continuación: «Para un producto determinado, si la actividad antimicrobiana con respecto al microorganismo para el cual se indica la prueba no puede neutralizarse, se asume que el microorganismo inhibido no estará presente en el producto».

Puede hacer referencia a la cláusula citada en la pregunta una vez que se demuestre que se han probado todos los métodos posibles.

20. ¿Cuáles son las «bacterias gram-negativas tolerantes a la bilis»?

No existe una definición estricta de este grupo de microorganismos. Éstos se definen en términos operativos como los microorganismos que muestran crecimiento en el medio Agar Violeta Rojo Bilis Glucosa en las condiciones establecidas. Incluyen bacterias gram-negativas que crecen en presencia de sales biliares y no fermentan la lactosa, pero son capaces de utilizar la glucosa (p. ej., algunas bacterias gram-negativas tolerantes a la bilis incluyen miembros de la familia Enterobacteriaceae, Pseudomonadales y Aeromonas).

21. En la subsección Selección y Subcultivo, en Escherichia coli, ¿cuál es el propósito de la temperatura elevada de 42 – 44°C?

¿Se puede usar un intervalo de temperatura alternativo, p. ej., 35 – 37°C, siempre que se demuestre la recuperación de E. coli durante la calificación?

El propósito de la temperatura elevada, 42 – 44°C es permitir condiciones selectivas para E. coli fecal. La temperatura seleccionada es por lo general un compromiso entre la sensibilidad y la especificidad dado que no todas las cepas de E. coli crecerán, o crecerán y producirán gas, a estas temperaturas de incubación más elevadas.

Un intervalo de temperatura alternativo se apartaría del método USP, aunque siempre se pueden usar métodos alternativos conforme a lo descrito en las Advertencias Generales de la USP y USP<1223>.

22. Con la acumulación de la incubación mínima (3 x 18h) para el precultivo, cultivo de enriquecimiento y subcultivo, es inevitable trabajar durante la noche para realizar la validación. ¿Cómo se puede evitar este horario de trabajo inadecuado para nuestro personal?

Es necesario confirmar que la prueba funciona durante el tiempo mínimo del análisis de rutina. De hecho, cuando una empresa determine durante el análisis de aptitud que el tiempo mínimo de incubación no es suficiente para un producto dado, sino que se requiere un tiempo de incubación más largo, la prolongación sería una variación necesaria de la prueba.

23. Si se agregan 10 g de muestra al caldo inicial para una prueba tal como E. coli (4.2), pero se subcultiva inmediatamente una cantidad en un segundo caldo que solo representa 1 g del producto real y este caldo se incuba, al final del análisis, ¿se puede clasificar esto, para un resultado negativo, como «ninguno detectado por 10 g» o como «ninguno detectado por g».

La cantidad preincubada es 1 g, por lo tanto, el resultado de la prueba es «ausencia en 1 g». Para Salmonella, puede observarse que se ha implementado la prueba de «ausencia en 10 g».

24. Se observa que en medios selectivos de S. aureus, se pueden observar colonias amarillas de cocos gram-positivos en cadenas, pero las colonias amarillas no presentan zonas transparentes en la muestra de prueba, mientras que el cultivo positivo presenta colonias amarillas de cocos gram-positivos en agrupaciones rodeadas por zonas amarillas.

Su producto puede estar contaminado, quizás no por las especies descritas en la USP sino por otro microorganismo. Las buenas prácticas de laboratorio sugieren que existe un problema y que debe ser investigado (p. ej., identificar la especie y determinar su procedencia). Es probable que el producto no pueda ser liberado, pero la decisión quedará a criterio del gerente del laboratorio de Control de Calidad.

25. ¿Para qué productos farmacéuticos o materias primas se prescribe la determinación de la presencia de clostridios?

Para órganos animales en polvo, productos con riesgo de contaminación fecal por clostridios y posible proliferación, materias primas naturales y posible contaminación telúrica. Sin embargo, aún no se ha introducido en ninguna monografía. La prueba se vuelve particularmente relevante cuando se expone una preparación a condiciones anaeróbicas o de bajo contenido de oxígeno.

26. ¿Existen medios alternativos aceptables?

Los métodos que usan medios alternativos se consideran métodos alternativos, los cuales podrán usarse según se indica en las Advertencias Generales 6.30.

27. ¿Cómo se puede realizar la medición del pH para medios de cultivo? Se prescribe la medición del pH a 25°C. A esta temperatura el agar es sólido. Por consiguiente, ¿cómo se ajusta el pH?

Se puede usar un electrodo robusto. Existen electrodos para medición en muestras semisólidas tales como carne, queso y fruta. Estos electrodos son adecuados para mediciones en agar sólido. El ajuste del pH debe realizarse durante la preparación del medio para asegurar que se cumpla con el criterio de pH en el medio final.

28. ¿Cuál es la causa de los problemas de crecimiento de S. aureus y de los problemas inhibitorios de E. coli con el medio agar manitol salado que se recomienda en el método armonizado?

La composición del agar manitol salado ha sido optimizada para recuperar S. aureus e inhibir E. coli (pH, cualidades nutritivas…). Se debe verificar que la temperatura de incubación sea la correcta. Además, puede presentarse un problema de estabilidad del medio y, por ende, se debe verificar que el medio haya sido almacenado en las condiciones adecuadas. Por último, se puede intentar recurrir a diversos proveedores de medios, lo cual puede generar mejores resultados.