Perguntas frequentes: <467> Solventes residuais

    Requisitos de conformidade/escopo do capítulo

  1. Quais as expectativas da USP com relação ao Capítulo Geral <467> Residual Solvents desde 1º de julho de 2008 para todas as empresas farmacêuticas?
  2. Os produtos dermatológicos e tópicos devem cumprir o <467>?
  3. Fabricantes de proteína não usam solventes no processo de produção. Quais são as expectativas com relação ao <467> para proteínas?
  4. É possível que a USP considere definir normas para solventes residuais em componentes de embalagens?
  5. O ICH Q3C não se aplica a medicamentos comerciais já existentes. Confirme se o requisito da USP se aplica a todos os medicamentos comerciais já existentes.
  6. É correto afirmar que o Capítulo Geral <467> Residual Solvents se aplica apenas aos produtos rotulados como "USP" ou "NF" e que, se a substância ou o produto não está rotulado como "USP" ou "NF", o <467> serve apenas como orientação?
  7. O <467> se aplica ao medicamento. Os fabricantes de produtos acabados são obrigados a testar o ingrediente ativo e os excipientes?
  8. Se usarmos Água para Injeção na diluição de princípios ativos na produção de medicamentos precisaremos testar o solvente residual na Água para Injeção?
  9. Os requisitos do <467> se aplicam a itens de saúde animal? Se sim, como? O capítulo se aplicará a produtos veterinários no futuro? Se sim, quando?
  10. E quanto aos materiais que não são IFAs nem excipientes, mas são usados no IFA, ou sais ou ácido clorídrico? O Q3C não aborda a questão das matérias-primas usadas em um IFA.
  11. Precisamos confirmar que não ocorre contaminação por solvente durante o processo de embalagem ou re-embalagem?

    Materiais do fornecedor

  12. É preciso realizar uma análise completa de solventes residuais para confirmar as informações fornecidas pelo fornecedor?
  13. Se um fabricante de excipiente afirma que solventes de classe 2 estão presentes em seu excipiente, mas abaixo do limite da opção 1, o fabricante do medicamento tem que realizar o teste para esses solventes?

    Métodos USP

  14. Qual é a história/origem do método USP? A USP pode fazer alterações no método no futuro?
  15. Pergunta sobre cromatografia: como a USP propõe lidar com coeluição de picos no atual capítulo proposto?
  16. O método USP foi testado pela USP em medicamentos e excipientes?
  17. O que acontece com picos provenientes de solventes que não são solventes alvo em amostras?
  18. Durante o desenvolvimento do método, a USP fez experimentos com agente "salino" para a análise por headspace? Se sim, o que encontraram com relação à eficácia para aumentar as respostas — ou "ineficácia"?
  19. Como vocês sugerem testar um produto que tem apenas solventes de classe 3 que, cumulativamente, são superiores a 0,5%? Exemplo:
  20. Se um material contiver solventes de classe 3 e de classe 1 ou 2, qual é o método USP aplicável, já que os procedimentos A, B e C são apenas para solventes classe 2 e perda por secagem (LOD) é apenas para classe 3?

    Harmonização

  21. Se a USP está trabalhando para harmonizar os Capítulos Gerais, por que o capítulo <467> não foi completamente harmonizado com a EP antes de sua implementação?
  22. A indústria realização a implementação do ICH Q3C para atender às expectativas regulatórias na Europa recentemente. A USP pode esclarecer quais os requerimento adicionais para atingir a conformidade com o <467>?

    Alterações nos métodos

  23. O método USP apresenta recuperação menor para alguns dos solventes. A USP vai propor um fator de correção da recuperação para os cálculos?
  24. A USP consideraria separar os métodos do <467> em um capítulo separado?
  25. A USP pode adotar textos da ICH que permitem o uso de um método devidamente validado?

    Métodos alternativos

  26. Os métodos USP ainda têm muitos inconvenientes e podem não detectar ou quantificar certos solventes. Como a indústria pode cumprir os requisitos se um método alternativo ainda não foi desenvolvido ou validado?
  27. A USP pode adicionar uma declaração ao <467> que proporcione às empresas a flexibilidade de usar o método USP ou seu próprio procedimento validado?
  28. Para que um medicamento seja classificado como grau USP, o fabricante deve seguir os métodos em <467>, ou pode usar um método alternativo validado?

    Requisitos de conformidade/escopo do capítulo

  1. Quais as expectativas da USP com relação ao Capítulo Geral <467> Residual Solvents desde 1º de julho de 2008 para todas as empresas farmacêuticas?

    Os Avisos Gerais da USP exigem que todos os produtos estejam de acordo com os requisitos do Capítulo Geral <467> desde 1º de julho de 2008. O propósito do capítulo é limitar a quantidade de solvente que os pacientes recebem.

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  2. Os produtos dermatológicos e tópicos devem cumprir o <467>?

    USP acata a FDA para questões de fiscalização, mas o capítulo se aplica a todas as formas farmacêuticas e formas de administração. Apesar disso, o capítulo inclui textos indicando que, em alguns casos, o limite da ICH pode não ser apropriado.

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  3. Fabricantes de proteína não usam solventes no processo de produção. Quais são as expectativas com relação ao <467> para proteínas?

    O capítulo afirma que não são necessários testes quando é conhecido que não há presença de solventes. No entanto, é sempre prudente avaliar sua matéria-prima e o produto acabado.

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  4. É possível que a USP considere definir normas para solventes residuais em componentes de embalagens?

    Solventes residuais em embalagens não são abordados nesse capítulo. Estamos cientes dos extraíveis e lixiviáveis, e podemos considerar este aspecto no futuro.

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  5. O ICH Q3C não se aplica a medicamentos comerciais já existentes. Confirme se o requisito da USP se aplica a todos os medicamentos comerciais já existentes.

    A USP não vê motivo para excluir produtos dos requisitos do capítulo <467>, já que a meta é limitar os solventes residuais em todos os produtos.

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  6. É correto afirmar que o Capítulo Geral <467> Residual Solvents se aplica apenas aos produtos rotulados como "USP" ou "NF" e que, se a substância ou o produto não está rotulado como "USP" ou "NF", o <467> serve apenas como orientação?

    Não. Se a substância ou o produto estiver coberto por uma monografia da USP ou do NF, as normas da monografia e os Avisos Gerais se aplicam, esteja ou não rotulado como "USP" ou "NF". O requisito dos Avisos Gerais para que a substância ou o produto cumpra o <467> se aplica a todas as substâncias e produtos cobertos pelas monografias da USP e do NF.

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  7. O <467> se aplica ao medicamento. Os fabricantes de produtos acabados são obrigados a testar o ingrediente ativo e os excipientes?

    O <467> dá a opção de testar individualmente todos os componentes ou o produto final acabado.

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  8. Se usarmos Água para Injeção na diluição de princípios ativos na produção de medicamentos precisaremos testar o solvente residual na Água para Injeção?

    Se você não usar nenhum dos solventes listados na fabricação da Água para Injeção, o <467> não exige que a presença de solventes na água seja testada.

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  9. Os requisitos do <467> se aplicam a itens de saúde animal? Se sim, como? O capítulo se aplicará a produtos veterinários no futuro? Se sim, quando?

    Os requisitos do <467> se aplicam a itens de uso veterinário. No entanto, os limites atuais se baseiam no uso humano, e limites para diferentes espécies de animais provavelmente precisariam ser diferentes.

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  10. E quanto aos materiais que não são IFAs nem excipientes, mas são usados no IFA, ou sais ou ácido clorídrico? O Q3C não aborda a questão das matérias-primas usadas em um IFA.

    A intenção é garantir que o material fornecido não seja prejudicial aos pacientes. No caso da opção 1, este teste cuida das questões de solvente para esses materiais. Cabe ao fabricante assegurar que o produto está de acordo com os limites para solventes.

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  11. Precisamos confirmar que não ocorre contaminação por solvente durante o processo de embalagem ou re-embalagem?

    O capítulo cobre apenas os solventes usados no processo de fabricação. Contaminação acidental durante embalagem, manuseio ou transporte deve ser gerenciada por meio de boas práticas de manuseio e transporte.

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    Materiais do fornecedor

  12. É preciso realizar uma análise completa de solventes residuais para confirmar as informações fornecidas pelo fornecedor?

    Cabe ao fabricante do medicamento determinar se vai ou não testar. A decisão pode depender da confiança e do relacionamento entre o fabricante e o fornecedor. O fabricante pode preferir auditar o fornecedor.

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  13. Se um fabricante de excipiente afirma que solventes de classe 2 estão presentes em seu excipiente, mas abaixo do limite da opção 1, o fabricante do medicamento tem que realizar o teste para esses solventes?

    Use bons fundamentos científicos e prudência em um ambiente de BPF para demonstrar a ausência de solvente. Se não for possível demonstrar a presença ou a ausência de solvente, teste o produto.

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    Métodos USP

  14. Qual é a história/origem do método USP? A USP pode fazer alterações no método no futuro?

    A principal fonte da USP para este método é a Farmacopeia Europeia (EP). A USP está sob revisão contínua, e fazemos alterações nos métodos para melhorar procedimentos existentes ou para permitir que o usuário obtenha melhores resultados. A USP pode revisar este capítulo em resposta a outros comentários recebidos.

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  15. Pergunta sobre cromatografia: como a USP propõe lidar com coeluição de picos no atual capítulo proposto?

    Existem dois procedimentos, A e B, que proporcionam separação ortogonal. É preferível usar A para análises quantitativas, mas o procedimento B deve ser utilizado caso o procedimento A não funcione apropriadamente (devido a coeluição de picos, por exemplo).

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  16. O método USP foi testado pela USP em medicamentos e excipientes?

    O método USP foi testado pela USP em medicamentos e excipientes? O método USP foi testado em alguns, mas não em todos, princípios ativos e produtos.

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  17. O que acontece com picos provenientes de solventes que não são solventes alvo em amostras?

    Se você se deparar com um pico inesperado ao procurar um solvente específico, use bons critérios científicos para identificar o pico e trabalhe com um toxicologista para definir o nível aceitável naquele material.

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  18. Durante o desenvolvimento do método, a USP fez experimentos com agente "salino" para a análise por headspace? Se sim, o que encontraram com relação à eficácia para aumentar as respostas &mdash ou "ineficácia"?

    A USP não fez experimentos com agentes salinos porque entendemos que o método, como escrito, proporciona sensibilidade aceitável.

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  19. Como vocês sugerem testar um produto que tem apenas solventes de classe 3 que, cumulativamente, são superiores a 0,5%? Exemplo:

    Não é apropriado usar perda por secagem (LOD) se a quantidade do solvente de classe 3 exceder 0,5%. Nesses casos, deve-se usar cromatografia. Se houver informações de validação de processo indicando que se pode reduzir a quantidade de solvente de classe 3 para 0,5% ou menos no produto final, é possível discutir com a FDA a possibilidade de usar LOD.

    • Etanol 0.3%
    • Éter Etílico 0.2%
    • 1—propanol 0.3%

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  20. Se um material contiver solventes de classe 3 e de classe 1 ou 2, qual é o método USP aplicável, já que os procedimentos A, B e C são apenas para solventes classe 2 e perda por secagem (LOD) é apenas para classe 3?

    Se você tiver um solvente classe 3 e qualquer solvente classe 1 ou 2, use LOD para demonstrar a aceitação na classe 3, contanto que o resultado da LOD não seja superior a 0,5%. Se for superior a 0,5%, use cromatografia gasosa para demonstrar conformidade.

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    Harmonização

  21. Se a USP está trabalhando para harmonizar os Capítulos Gerais, por que o capítulo <467> não foi completamente harmonizado com a EP antes de sua implementação?

    Existem apenas pequenas diferenças entre os métodos da USP e da EP. As misturas de padrões de referência são diferentes na USP. O cálculo também é diferente. Na USP, os métodos A e B são testes de limite e o método C é um teste quantitativo. Excetuando-se essas pequenas mudanças, o capítulo está harmonizado.

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  22. A indústria realização a implementação do ICH Q3C para atender às expectativas regulatórias na Europa recentemente. A USP pode esclarecer quais os requerimento adicionais para atingir a conformidade com o <467>?

    A ICH se aplica apenas a novos produtos. O <467> aplica os mesmos requisitos para todos os produtos existentes cobertos pelas monografias da USP.

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    Alterações nos métodos

  23. O método USP apresenta recuperação menor para alguns dos solventes. A USP vai propor um fator de correção da recuperação para os cálculos?

    Ao usar o procedimento C, uma solução enriquecida compensará as diferenças na recuperação.

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  24. A USP consideraria separar os métodos do <467> em um capítulo separado?

    Isso ainda não foi discutido internamente.

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  25. A USP pode adotar textos da ICH que permitem o uso de um método devidamente validado?

    Os Avisos Gerais permitem o uso de um método devidamente validado.

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    Métodos alternativos

  26. Os métodos USP ainda têm muitos inconvenientes e podem não detectar ou quantificar certos solventes. Como a indústria pode cumprir os requisitos se um método alternativo ainda não foi desenvolvido ou validado?

    Conforme os Avisos Gerais, os fabricantes podem usar métodos alternativos se aqueles métodos forem validados. Em última análise, se a presença de solventes no produto for conhecida, eles devem ser controlados antes de entrarem no mercado. O fabricante deve garantir que os controles apropriados estão em vigor e demonstrar que os resíduos do solvente são seguros para os pacientes.

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  27. A USP pode adicionar uma declaração ao <467> que proporcione às empresas a flexibilidade de usar o método USP ou seu próprio procedimento validado?

    Os Avisos Gerais também permitem o uso de outros métodos validados.

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  28. Para que um medicamento seja classificado como grau USP, o fabricante deve seguir os métodos em <467>, ou pode usar um método alternativo validado?

    O fabricante pode usar um método alternativo validado.

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